EUROPA
PRESS
17 abril
2018
¿Por
qué el estrés crónico provoca aumento de peso?
Una nueva investigación proporciona
comprensión molecular de por qué las personas aumentan de peso debido al estrés
crónico, los ritmos circadianos alterados y el tratamiento con glucocorticoides. Todo está en el momento de las caídas y
elevaciones de una clase de hormonas llamadas glucocorticoides,
predominantemente la "hormona del estrés" cortisol, según el estudio
realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos.
La investigación sugiere nuevas estrategias para reducir el
aumento de peso controlando el tiempo de los pulsos hormonales, apunta la
autora principal del estudio, Mary Teruel, profesora asistente de Biología
Química y de Sistemas, cuyo trabajo se publica en la edición digital de este
martes de 'Cell Metabolism'.
"Explica por qué los tratamientos con glucocorticoides, que a menudo son esenciales para las
personas con artritis reumatoide y asma, están tan relacionados con la
obesidad, y sugiere formas en que dichos tratamientos pueden administrarse sin
los efectos secundarios comunes del aumento de peso y la pérdida de
hueso", apunta.
Las células de grasa normalmente se activan a un ritmo de un
10 por ciento por año; mueren y son reemplazadas por células de grasa recién
diferenciadas. Lo que ha fascinado a Teruel durante mucho tiempo es cómo
mantenemos este ritmo y el misterio de qué activa el interruptor que conduce al
aumento de peso. "Ahora sabemos el código circadiano que controla el
interruptor y hemos identificado moléculas clave que están involucradas",
añade Teruel.
El equipo descubrió que la maduración de células grasas
aumenta si el pico mínimo en la exposición a glucocorticoides
dura menos de 12 horas. Teruel y su equipo hicieron estos hallazgos durante su
esfuerzo por identificar el mecanismo molecular que utilizan las células de
grasa precursoras para detectar y filtrar los pulsos cortos y las oscilaciones
normales de los glucocorticoides.
Ciclo normal de 24
horas
El nivel de glucocorticoides de
una persona sana aumenta y disminuye en un ciclo circadiano de 24 horas,
alcanzando un máximo alrededor de las 8 de la mañana, cayendo a su nivel más
bajo alrededor de las 3 de la madrugada del día siguiente y luego volviendo a
su pico unas cinco horas más tarde. El incremento es una señal de alerta que
nos pone en movimiento y activa nuestros apetitos. Los niveles de glucocorticoides en nuestro torrente sanguíneo también se
elevan por el estrés: los picos cortos son inducidos por el estrés a corto
plazo, como el ejercicio, y los niveles sostenidos son causados por el estrés
crónico.
Los científicos saben desde hace tiempo que los glucocorticoides activan las células precursoras para que se
conviertan en células grasas, y que nuestro tejido graso contiene un gran
exceso de células precursoras que podrían convertirse, dadas las señales
correctas. En condiciones saludables, menos del 1 por ciento de las células
precursoras de una persona se están convirtiendo en células grasas. Esta baja
tasa de conversión es esencial para reemplazar las células maduras dañadas y
para renovar y mantener tejido graso saludable.
De ahí la perplejidad de Teruel: "Entonces, ¿qué
detiene los aumentos diarios normales y saludables en nuestros niveles de glucocorticoides debido a los ritmos circadianos y las
tensiones saludables a corto plazo que provocan que todas nuestras células
precursoras se conviertan en células grasas? ¿Por qué no nos ahogamos en grasa
cada vez que ingerimos glucocorticoides? ¿Los niveles
aumentan por la mañana debido a los ritmos circadianos normales o cuando
nuestros niveles de glucocorticoides aumentan al
hacer ejercicio o pasamos de un edificio cálido al frío? Y ¿por qué la pérdida
del ritmo normal de la secreción de glucocorticoides,
como en condiciones de estrés crónico, jetlag e
interrupción del sueño en los trabajadores por turnos, está tan vinculada a la
obesidad?".
El momento de los pulsos de glucocorticoides
no había sido estudiado antes, pero Teruel pensó que podría ofrecer la
respuesta. En la primera de la serie de experimentos, los estudiantes de postgrado
Zahra Bahrami-Nejad y Michael Zhao, coautores principales del estudio,
trabajaron contra reloj para exponer las células adiposas precursoras a los glucocorticoides en pulsos cuidadosamente sincronizados en
el transcurso de cuatro días, alternativamente bañando las células cultivadas
en placas de Petri en fluidos con y sin glucocorticoides y asegurando que la exposición total a la
hormona permanecía igual.
Obtuvieron imágenes de las células para poder contar cuántas
de las células precursoras maduraron en células grasas. Descubrieron que un
pulso de glucocorticoides que duraba 48 horas llevaba
a la mayoría de las células a diferenciarse, mientras que pulsos más cortos con
al menos 12 horas entre ellos daban como resultado una diferenciación mínima.
Para descubrir cómo las precursoras son capaces de detectar
la duración de los pulsos hormonales y filtrar los pulsos cortos, los investigadores
usaron imágenes de células individuales para rastrear los niveles de proteína
PPAR-gamma en miles de células individuales durante varios días mientras los
precursores se convirtieron en células grasas.
PPAR-gamma es una proteína que se correlaciona con la
madurez de la célula adiposa: cuando los niveles de PPAR-gamma aumentan a un
cierto nivel en una célula precursora de grasa, la célula precursora se
convertirá en una célula adiposa. Antes de este experimento, Bahrami-Nejad trabajó durante
aproximadamente dos años utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR
para unir una sonda fluorescente a todas las proteínas PPAR-gamma producidas
por las células grasas precursoras. Al observar la fluorescencia, ella y Zhao
pudieron cuantificar los niveles de PPAR-gamma producidos en las células, lo
que les permitió observar el cambio de células individuales de las células
precursoras a las células de grasa tal como sucedió.
Los experimentos de los investigadores y el modelado por
ordenador indicaron que el sistema debe basarse en dos tipos de
retroalimentación positiva (rápida y lenta) para permitir que las células
precursoras ignoren la subida y caída normal de los glucocorticoides,
así como los pulsos cortos durante el día, pero responden a pulsos largos. Su
trabajo había encontrado previamente que una proteína llamada CEBP-alfa
proporciona retroalimentación positiva rápida, lo que significa que PPAR-gamma
activa CEBP-alfa, que a cambio activa PPAR-gamma, un ciclo que se desarrolla en
tres horas.
Estudios adicionales identificaron una proteína llamada
FABP4 como un regulador lento de retroalimentación positiva de PPAR-gamma. En
este ciclo de retroalimentación, que lleva 34 horas, PPAR-gamma activa FABP4,
que a su vez activa PPAR-gamma, lo que permite que PPAR-gamma continúe
acumulándose en respuesta a pulsos largos, a pesar de su tendencia a
degradarse. Como paso final, exploraron si el código circadiano funciona en
animales vivos.
En un estudio de 21 días en ratones, los autores encontraron
que la pérdida del ritmo circadiano normal para los glucocorticoides
llevó a doblar la masa grasa de los animales. Para llevar a cabo este
experimento, los investigadores postdoctorales y los coautores del estudio
Stefan Tholen y Devon Hunerdosse
elevaron los niveles de glucocorticoides al implantar
ratones con gránulos que contenían glucocorticoides.
Compararon el peso de estos ratones con el peso de roedores
en grupos implantados con gránulos que carecían de la hormona. Aunque todos los
ratones comieron la misma cantidad, solo los que recibieron glucocorticoides
subieron de peso. La duplicación de su masa grasa se debió tanto a la creación
de nuevas células adiposas como al crecimiento de las células adiposas
existentes.